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APER脟U DU PROJET DE RECHERCHE: La cascade m茅tastatique
Les cellules canc茅reuses m茅tastatiques doivent surmonter de nombreux obstacles qui emp锚chent leur diss茅mination dans l鈥檕rganisme.听 De fa莽on g茅n茅rale, les diff茅rentes 茅tapes du processus comprennent une invasion locale 脿 travers la membrane basale, la migration et l'intravasation des cellules dans les syst猫mes lymphatiques ou sanguins, la survie pendant le transit dans la circulation, l鈥櫭﹙asion du syst猫me immunitaire, l鈥檃dh茅sion et l鈥檈xtravasation dans l鈥檕rgane cible pour finalement y r茅-茅tablir une tumeur dans un microenvironnement 茅tranger. Bien que toutes les cellules m茅tastatiques se doivent de r茅pondre 脿 l鈥檈nsemble de ces exigences, il est accept茅 depuis longtemps que certains types de cancer forment des m茅tastases de fa莽on pr茅f茅rentielle dans des organes ou des tissus sp茅cifiques. En effet, les cellules de cancer du sein vont principalement se propager au niveau des ganglions lymphatiques r茅gionaux, aux os, aux poumons, au foie et au cerveau. Plusieurs facteurs sont susceptibles de contribuer 脿 la pr茅f茅rence des cellules du cancer du sein pour certains organes. Ceux-ci incluent le type de flux sanguin quittant la tumeur primaire, le pi茅geage des cellules tumorales dans les capillaires des organes cibles, les interactions entre cellules canc茅reuses et l鈥檈ndoth茅lium ainsi que la capacit茅 des cellules tumorales 脿 influencer et 脿 s鈥檃dapter au nouveau microenvironnement m茅tastatique. Ainsi, la communication entre la tumeur et son microenvironnement est susceptible d鈥櫭猼re l鈥櫭﹍茅ment le plus important pour la formation de m茅tastases au sein d鈥檕rganes sp茅cifiques. De ce fait, aussi bien des facteurs intrins猫ques 脿 la tumeur que ceux provenant du microenvironnement doivent jouer des r么les primordiaux dans le contr么le de la formation de m茅tastases d茅riv茅es du cancer du sein.

NOS AXES DE RECHERCHE
Nous avons 茅tabli un programme de recherche qui a pour but l鈥櫭﹖ude des m茅canismes mol茅culaires qui contr么lent le processus m茅tastatique des cellules du cancer du sein. Les 茅tudes en cours dans le laboratoire se d茅composent en trois grands domaines de recherche qui sont bri猫vement d茅crits ci-dessous.

I.听Interconnexion entre les voies de signalisation TGF尾 et ErbB2 pour la progression du cancer du sein et la formation de m茅tastases.
Plusieurs groupes, incluant le n么tre, ont d茅montr茅, en utilisant des mod猫les cellulaires ou de souris transg茅niques de cancer du sein d茅pendant d鈥橢rbB2, que la voie de signalisation TGF尾 peut favoriser les propri茅t茅s invasives et m茅tastatiques des cellules de cancer du sein. En effet, TGF尾 agit sur la dynamique du cytosquelette d鈥檃ctine et du complexe d鈥檃dh茅rence focale des cellules canc茅reuses, r茅sultant, par le biais de m茅canismes divergents, en un accroissement des propri茅t茅s migratoires, invasives et m茅tastatiques. Les projets en cours se concentrent sur l鈥檌dentification des prot茅ines de signalisation qui agissent en aval des voies de signalisation de TGF尾 et d鈥橢rbB2 pour promouvoir les effets invasifs et m茅tastatiques induits par TGF尾 dans les cellules du cancer du sein qui expriment ErbB2.

II. M茅diateurs de la sp茅cificit茅 organotrope des m茅tastases du cancer du sein
Une autre approche poursuivie dans le laboratoire consiste en l鈥檌dentification des m茅diateurs mol茅culaires associ茅s 脿 la formation de m茅tastases de cancer du sein au niveau d鈥檕rganes distincts. La formation de m茅tastases organo-sp茅cifiques a notamment 茅t茅 茅tudi茅e par l鈥檌njection de cellules de cancer du sein humaines dans des souris immunod茅prim茅es. Ce faisant, des sous-populations m茅tastatiques distinctes ont 茅t茅 isol茅es 脿 partir d鈥檕rganes ou de tissus d鈥檌nt茅r锚t. Les profils d鈥檈xpression g茅niques ont r茅v茅l茅 que l鈥檈xpression de certains g猫nes 茅tait caract茅ristique des lign茅es de cellules de cancer du sein en fonction de leur site pr茅f茅rentiel pour former des m茅tastases. Certains g猫nes de ces diff茅rentes signatures organo-sp茅cifiques ont 茅t茅 valid茅s fonctionnellement en utilisant des mod猫les de x茅nogreffe ou par comparaison avec des donn茅es d鈥檈xpression g茅nique d茅riv茅es de tumeurs humaines de cancer du sein. Nous avons 茅largi cette approche 脿 la lign茅e murine de cellules de carcinome mammaire 4T1. En effet, lorsque inject茅es de fa莽on orthotopique dans le coussin adipeux mammaire de souris Balb/c, ces cellules forment spontan茅ment des m茅tastases 脿 des organes distincts tels que les os, les poumons, les ganglions lymphatiques, le foie et le cerveau. Ce mod猫le nous a ainsi permis d鈥檌dentifier des g猫nes associ茅s avec un accroissement g茅n茅ral des propri茅t茅s m茅tastatiques (GPNMB) ainsi que des g猫nes impliqu茅s dans la formation de m茅tastases au niveau des os (CCN3) ou au niveau du foie (claudine-2).

III. L鈥檌nfluence du microenvironnement m茅tastatique sur la formation des m茅tastases d茅riv茅es du cancer du sein
L鈥檜tilisation de populations de cellules de cancer du sein s茅lectionn茅es in vivo et d茅crites ci-dessus a permis l鈥檌dentification de signatures d鈥檈xpression g茅nique intrins猫ques aux diff茅rentes lign茅es cellulaires, parmi lesquelles certains m茅diateurs fonctionnels ont 茅t茅 identifi茅s. Toutefois, cette approche ne permet pas l鈥櫭﹖ude de changements dans l鈥檈xpression des g猫nes qui pourraient 锚tre induits en r茅ponse au microenvironnement m茅tastatique. Afin d鈥檡 rem茅dier, nous avons d茅cid茅 d鈥檜tiliser la microdissection par capture laser sur des m茅tastases h茅patiques et des m茅tastases osseuses de patients atteints du cancer du sein. L鈥檌dentification de g猫nes candidats directement 脿 partir du tissu m茅tastatique accro卯t notre capacit茅 脿 identifier des cibles potentiellement int茅ressantes pour le traitement de la maladie chez l鈥檋umain et que nous pourrions valider de fa莽on fonctionnelle en utilisant les diff茅rents mod猫les d茅crits pr茅c茅demment.