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Par TomÌýUlrich, de

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Les cellules de cancer du sein dans lesquelles les gènes de réparation de l’ADNÌýBRCA1 et BRCA2 sont défectueux portent une signature mutationnelle (un schéma de permutation des basesÌý– par exemple, interversion de T et de G, ou de C et de AÌý– dans le génome) que les spécialistes de la génomique du cancer appellent « signatureÌý3 ». Toutefois, les cellules de tumeur mammaire peuvent porter la signatureÌý3 en l’absence de mutations des gènesÌýBRCA1 et BRCA2. C’est pourquoi certains considèrent la signatureÌý3 comme un biomarqueur de l’implication de la voie BRCAÌý– c’est-à-dire comme un signe d’interruption de la réparation de l’ADN dans la voieÌýBRCA (procédé appelé « recombinaison homologue »)Ìý– en général et non d’une anomalie touchant les gènes BRCA ±ð³Ü³æ-³¾Ãª³¾±ð²õ.

Deux questions se posent alorsÌý: Quels autres mécanismes ou anomalies pourraient désactiver la recombinaison homologue et déterminer la signatureÌý3? et La signatureÌý3 pourrait-elle avoir une utilité clinique?

Pour répondre à ces questions, une équipe multinationale dirigée par PazÌýPolak, JaegilÌýKim, LiorÌýBraunstein et GadÌýGetz, du Programme sur le cancer de ±ô’I²Ô²õ³Ù¾±³Ù³Ü³ÙÌýµþ°ù´Ç²¹»å et du Centre de recherche sur le cancer de l’Hôpital général du Massachusetts, ainsi que WilliamÌýFoulkes, de l’UniversitéÌý69ÈÈÊÓƵ, ont réanalysé des données portant sur près de 1 000Ìýtumeurs mammaires malignes et provenant du Cancer Genome Atlas. À la lumière de leurs constats, publiés dans la revue NatureÌýGenetics, il y a lieu de penser que les signatures mutationnelles, telles que la signatureÌý3, pourraient permettre une prise en charge très ciblée dans laquelle le risque et les décisions de traitement seraient déterminés par l’ensemble des mutations tumorales et non seulement par quelques gènes bien définis.

« Les anomalies associées à la signatureÌý3 pourraient intensifier la réponse du patient à certains traitements », avance le D^rÌýFoulkes, oncogénéticien au Centre du cancer Segal de l’Hôpital général juif et au sein du Programme de recherche sur le cancer de l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé 69ÈÈÊÓƵ. « En procédant à une analyse génomique et épigénomique complète du cancer du sein, nous avons mis au jour des altérations qui, nous l’ignorions auparavant, sont associées à la signatureÌý3. De plus, nous sommes maintenant mieux armés pour distinguer les variantes génétiques qui jouent un rôle dans la maladie, et doivent donc être rangées au banc des accusés, des variantes totalement inoffensives. »

Les observations faites au sein des tumeurs mammaires porteuses de la signatureÌý3 sont exposées ci-après.

On trouve la signatureÌý3 dans la très grande majorité des tumeurs porteuses de mutations germinales (héréditaires) ou somatiques (acquises) du gène BRCA1 ou BRCA2. Il en va de même des tumeurs porteuses de mutations germinales du gèneÌýPALB2, qui agit de concert avec ses acolytesÌýBRCA1 et BRCA2.

En revanche, les anomalies des gènesÌýATM ou CHEK2 (qui signalent à la cellule l’existence de lésions de l’ADN et dont certaines variantes germinales peuvent accroître le risque de cancer du sein) ne font pas partie des caractéristiques de la signatureÌý3.

Dans plusieurs tumeurs, on a noté le blocage épigénétique de l’expression du gèneÌýRAD51C, lui aussi un acolyte des gènesÌýBRCA1 et BRCA2. Ce mécanisme dysfonctionnel de la recombinaison homologue, dont on ignorait l’existence, s’est révélé beaucoup plus fréquent dans les cancers du sein de type basal chez les jeunes Afro-Américaines de l’échantillon étudié que chez les femmes blanches, tout comme d’ailleurs le blocage épigénétique de l’expression du gèneÌýBRCA1 (caractéristique de la signatureÌý3). On a fait le constat inverse dans le cas des caractéristiques mutationnelles.Ìý

« Nous avons également ajouté une pièce au casse-tête en observant la méthylation du gèneÌýRAD51C, peut-être l’une des causes de l’incidence particulièrement élevée du cancer du sein triple négatif chez les personnes d’origine africaine. Comme cette caractéristique pourrait influer sur le traitement, il faudra très certainement explorer davantage cette piste de recherche », affirme le D^rÌýFoulkes.ÌýÌý

Et qu’en est-il de l’utilité clinique de la signatureÌý3? L’équipe a constaté que, conjuguée à d’autres données, la présence ou l’absence de cette signature dans les cellules du cancer du sein permettait de déterminer si des mutations rares des gènesÌýBRCA1 et BRCA2 étaient délétères ou non, observation qui devra faire l’objet de travaux plus poussés, précisent les chercheurs. Ces derniers avancent également qu’un jour, la signatureÌý3 pourrait figurer parmi les caractéristiques prises en considération dans les décisions de traitement ou orienter la mise au point de traitements ciblant la voieÌýBRCA.

Article citéÌý:

L’article « A mutational signature reveals alterations underlying deficient homologous recombination repair in breast cancer », par P. Polak, J. Kim, L. Braunstein, W. D. Foulkes, G. Getz,ÌýetÌýcoll., a été publié en ligne dans la revue Nature Genetics le 21ÌýaoûtÌý2017. DOIÌý: 10.1038/ng.3934

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